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我院抗菌药物妊娠期应用的安全性分析

更新时间:2017-11-7 14:18:42  来源:  作者:

    妊娠期是人重要的特殊生理时期,一旦用药不当,可能会影响胎儿的生长发育,甚至导致畸形、流产、死胎等不良后果。在治疗过程中,需要同时顾及孕妇及胎儿双方的安全,妊娠期合理选择和使用药物尤为重要。 

    不同时期胎儿对于药物敏感性不同:
    受精后1周内,受精卵尚未植入子宫内膜,一般不受母体影响。
    受精后第2周,受精卵植入子宫内膜,但胚层尚未分化,药物对胚胎的影响呈“全”或“无”的状态,即流产或无影响,不会造成畸形。
    怀孕第3周-第3月,胎儿各器官和脏器开始形成和分化,是药物导致胚胎畸形的敏感期,此时应尽量避免用药;如必需用药,应选择指征明确,疗效确切的药物,避免C级以下药物;若病情急需对胎儿明确有害的药物,应终止妊娠后使用。
    怀孕4月-6月,胎儿大多器官已经形成,此时胎儿对药物敏感性降低,不会造成大范围的畸形,孕妇如有因怀孕激素水平激荡导致的慢性炎症如牙周炎等可在此时进行治疗。
    怀孕7月-分娩,7月后,使用大多数药物均能通过胎盘到达胎儿体内,许多器官同期发育、形成,可产生药物毒性作用,药物对胎儿器官发育和功能完善性的影响增加;妊娠末期和分娩期使用的药物进入胎儿体内可残留和蓄积在组织中,出生后需要靠新生儿自身代谢组织代谢、排泄,可能导致新生儿呼吸抑制或干扰新生儿胆红素代谢。
    如必需用药,应在了解孕周的情况下,谨慎给药,尽量选择较安全的药品;如果单药有效,则避免联用;小剂量使用,避免大剂量应用;有疗效确切的老药,不用安全性不明的新药;如果病症危及孕妇生命,即时对胎儿有影响,也应考虑使用。
    妊娠期用药危险性分级系统:
    由于伦理问题,药品上市前的临床实验排除了孕妇这一特殊人群,使得妊娠期用药缺乏相应的依据。为了应对这一状况,妊娠期用药危险性分级系统应运而生。妊娠期用药危险性分级系统是评估药物在妊娠期使用危险性的重要工具,目前常用的有瑞典的FASS危险性分级系统、美国FDA妊娠期用药危险性分级系统和综合了二者的澳大利亚ADEC妊娠期用药危险性分级系统。
    美国FDA妊娠期用药危险性分级方式:
    A级:在有对照组的研究中,妊娠3个月的妇女未见到对胎儿有危害的迹象,也无对其后六个月有危害的证据,可能对胎儿的影响甚微。
    B级:在动物繁殖性研究中表现有副作用,这些副作用未在妊娠3个月的妇女得到证实(也无对其后6个月有危害的证据)。
    C级: 在动物的研究证明它有对胎儿的副作用(致畸或致死),但并未在对照组的妇女中进行研究,或未在妇女和动物并行地进行研究。本类药物只有在权衡了对孕妇的好处大于对胎儿的危害之后方可应用。
    D级:有对胎儿的危害性的明确证据,尽管有危害性,但孕妇用后有绝对的好处(孕妇受到死亡的威胁或有严重疾病,应用其他药物虽然安全但无效,必需用它)。
    X级:在动物或人的研究中表明可使胎儿异常,或根据经验在人或与动物是有危害的。本类药物禁用于妊娠或将妊娠的患者。 
   我院现有的各类抗菌药物的FDA分级如下:
    1.青霉素类-(青霉素、阿莫西林、哌拉西林等)青霉素类抗生素都被列入FDA分类的B类,在妊娠期使用较为安全,鉴于妊娠期间该药的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大,孕妇的血药浓度往往较低,可考虑适当增加剂量。
    迄今为止,对青霉素的研究最多,该药从20世纪40年代起应用于临床,有关人群的回顾性研究结果表明,妊娠前3个月使用青霉素未发现对胚胎和胎儿有不良影响。
    阿莫西林可通过胎盘,妊娠晚期妇女用药后可使血浆中结合雌激素浓度降低,但对未结合的雌激素和孕激素无影响。目前尚缺乏足够的妊娠期妇女用药的对照研究,妊娠期妇女仅在确有必要时才可使用。少量阿莫西林可随乳汁排泄,哺乳期妇女用药后可能导致乳儿过敏。
    哌拉西林不容易通过胎盘,但上市时间尚短,无充分资料说明其在妊娠期的安全性,一般不推荐使用。
    2.头孢菌素类-(第一代头孢菌素有头孢氨苄、头孢唑林;第二代头孢菌素有头孢呋辛、头孢克洛;第三代头孢菌素有头孢噻肟、头孢吡肟、头孢曲松、头孢哌酮等)
    我院大部分头孢菌素属于B类,在妊娠期使用较为安全,但头孢哌酮在结构上含有甲基硫四唑侧链,可降低凝血酶原,在动物实验中有睾丸毒性作用,应慎用。
    头孢菌素一般能通过胎盘,妊娠期妇女用药应权衡利弊。需使用时,妊娠期间头孢菌素的肾清除率随肾小球滤过率的增加而增大,孕妇的血药浓度往往较低,可考虑适当增加剂量。有哺乳期妇女应用头孢菌素致哺乳婴儿肠道菌群失调的报道,故哺乳期应慎用,如需用药应暂停哺乳。
头孢氨苄可通过胎盘,在产科口服用于治疗泌尿道感染,未发现对胎儿有致畸或其他不良影响。在妊娠前3个月应用该药的妇女,其胎儿发生心血管畸形和唇裂、腭裂者较多,但这可能与母亲在孕期所患疾病及合并用药有关。
    头孢唑林可通过胎盘进入胎儿循环和羊水,有研究报道,妊娠晚期妇女静脉给药1g后1小时,胎儿脐血中的药物浓度约为母体的三分之一。
    3.β-内酰胺酶抑制药类-(亚胺培南、氨曲南、克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等)亚胺培南、氨曲南等属于FDA分类的B类,对胎儿的安全性缺乏研究资料,无特殊情况不宜首选使用。
    克拉维酸、舒巴坦、他唑巴坦等β-内酰胺酶抑制药也属于FDA分类的B类,这些药物极少单独使用,多与其他抗生素组成复方制剂,在动物实验条件下未发现对胎仔有致畸作用,对妊娠妇女的安全性则缺乏研究资料。
    4.氨基糖苷类-(庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素等)氨基糖苷类对胎儿的影响主要是对第八对脑神经的毒性和肾毒性。除庆大霉素FDA分类为C类外,其他均属于D类。氨基糖苷类可通过胎盘,胎儿血药浓度低于母体;妊娠期母体的血药浓度可能较正常为低,应进行血药浓度监测。
    氨基糖苷类对耳蜗和前庭功能都有损害,阿米卡星主要影响听力,庆大霉素主要累及前庭,妥布霉素对耳蜗和前庭功能损害的程度大致相等。
    氨基糖苷类对肾功能的损害主要部位在肾近曲小管,但不累及肾小球。肾毒性按卡那霉素、庆大霉素、阿米卡星、妥布霉素的次序递减。
    5.大环内酯类-(阿奇霉素、克拉霉素)阿奇霉素FDA分类为B类,动物试验显示对胎仔无影响,但在妊娠期妇女中尚缺乏数据支持,不推荐使用。
克拉霉素可通过胎盘,动物试验显示对胚胎及胎仔有毒性作用,FDA分级为C级,妊娠期妇女禁用。
    6 .喹诺酮类-(吡哌酸、左氧氟沙星)FDA分类为C类,喹诺酮类可引起未成年动物负重关节组织中软骨的病变,其中以犬类最敏感。在动物实验中,环丙沙星在骨关节软骨中浓度较高,光镜、电镜下均可见软骨组织破坏的表现,且停药数周后尚未恢复。大剂量应用喹诺酮时有弱的致突变作用;
    左氧氟沙星FDA分级为C级,动物实验中虽未发现有致畸作用,也无胚胎毒性,但鉴于可引起未成年动物关节病变,故妊娠期妇女禁用左氧氟沙星全身制剂,局部给药如滴眼液经眼给药后全身可利用量明显降低,但妊娠期妇女使用左氧氟沙星仍应权衡利弊。
    7 .糖肽类-(万古霉素)万古霉素FDA分类为C类,可通过胎盘,妊娠中期应用万古霉素治疗绒毛膜炎可达到治疗浓度,未发现致畸作用,但长时间服用可致孕妇发生肾功能衰竭,使婴儿在出生后三年里易患神经-肌肉阻滞、运动失调、眩晕、惊厥、口周感觉异常,万古霉素还可致婴儿暂时或永久性耳聋,使用时应特别谨慎。
    8. 硝基呋喃衍生物-(呋喃妥因)呋喃妥因FDA分级为B级,但国内有资料认为呋喃妥因可透过胎盘屏障,而胎儿酶系尚未发育完全,理论上有对葡萄糖-6-磷酸脱氢酶缺乏的胎儿引起溶血性贫血的可能,虽然临床尚未见报道,但妊娠期妇女仍不宜应用,妊娠晚期妇女禁用。
    9.林可酰胺类-(林可霉素、克林霉素)克林霉素FDA分类为B类,常用于治疗分娩期耐药的厌氧菌感染,特别是羊水内和分娩后感染,可通过胎盘并在胎儿组织中达到治疗浓度。
    林可霉素为林可酰胺类,FDA分级为C级,国内资料显示林可霉素透过胎盘屏障后可在胎儿肝脏中浓缩,虽然目前尚无在人类中应用发生问题的报道,但妊娠期妇女应用时仍需权衡利弊。林可霉素不良反应发生率高于克林霉素。
    10. 硝基咪唑类-(甲硝唑、替硝唑)甲硝唑在早年因动物实验发现对啮齿动物有致畸作用而要慎用,但对人类则无此作用,FDA分类为B类。
替硝唑FDA分级为C级,妊娠早期禁用,妊娠中晚期慎用。
    硝基咪唑类抗菌药在动物试验中发现具有潜在致癌性,因此应在具有明确指征时方可使用。
    以上按抗菌药物的分类对其在妊娠期使用的安全性作了简略的介绍,妊娠期是一个非常特殊的生理时期,使用抗菌药物的时候,除应考虑药物对病原菌的有效性外,用药的安全性问题十分重要,应最大限度地避免用药对胎儿造成不良影响,减少出生缺陷。



 

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